São medicamentos que atuam independentemente da fase do
ciclo celular, esses compostos possuem um grupo alquil que se combina com
outras moléculas. A sua ação basicamente está dirigida ao DNA em suas bases
púricas e pirimídicas, são altamente efetivos quando as células estão em fase
de divisão celular, porém age sobre a fase G0, repouso das células.
Ciclofosfamida
Esse princípio ativo é o principal alquilante utilizado
no tratamento das neoplasias em medicina veterinária. Utilizado no tratamento
das neoplasias linfoides, sarcomas de tecidos moles TVT e carcinomas.
A ciclofosfamida é metabolizada em metabólitos ativos por
enzimas do citocromo P450, acroleína é eliminada espontaneamente originando a
fosforamida que é o composto ativo do alquilante. 70% da ciclofosfamida são
eliminadas através dos rins em metabólitos inativos. A acroleína é eliminada
através da urina e junto com a fosfamida são responsáveis por causar a cistite hemorrágica estéril. Deve-se ter
cuidado com a ingestão de água nos animais que estão sob tratamento com
ciclofosfamida. O esvaziamento da vesícula urinária 48h após a administração do
fármaco é fundamental para a prevenção da cistite.
O efeito mielotóxico da ciclofosfamida é observada com
nadir leucocitario no 7 e 10 dia após a aplicação.
A posologia 50mg/m² VO por 4 dias/semana a Cada 3 semanas
ou 200 a 300mg/m² IV ou VO 1 vez/semana a cada 3 semanas. É encontrado em
drágeas 50mg e frasco ampola 200mg e 1g.
Clorambucila
Indicado para o tratamento de linfomas, leucemias linfocíticas
crônicas e mastocitomas. Após a administração é metabolizada em componentes
ativos e eliminadas em componentes inativos pela urina e fezes.
Esse fármaco é bem tolerado pelos animais e possui
efeitos tóxicos mínimos os quais envolvem mielossupressão e vômitos ocasionais
sendo indicada em substituição a ciclofosfamida em animais com cistite
hemorrágica.
Posologia 1,4mg/m² VO diariamente ou 20mg/m² a cada 3
semanas em substituição a ciclofosfamida.
Esse fármaco causa leve leucopenia, trombocitopenia e
náuseas.
Carmustina
Utilizado em tumores cerebrais em gliomas e astrocitomas
e em metástases cerebrais de outros tipos de tumores. Pode ser usado em
linfomas.
É uma nitrosuréia e
possui uma alta lipossolubilidade e atravessa facilmente a BHC. A maior
toxicidade está relacionada a medula óssea, com nadir leucocitário entre 5 e 8
dia após a aplicação. Não deve ser utilizada com outros medicamentos como
fenobarbital, pois diminui seu efeito terapêutico ou a cimeditina que também é
metabolizada no citocromo P450.
A carmustina necessariamente é feita pela via endovenosa por causar necrose
tecidual, se ocorrer extravasamento. Precisa proteger o medicamento da luz por
canta da rápida oxidação.
Carmustina é encontrada em frasco ampola de 100mg.
Sua posologia é de 50mg/m² IV lenta (40 a 60 minutos) a
cada 6 semanas. Os efeitos adversos são observados pela leucompeina,
trombocitopenia, vômitos, diarreia, alopecia, hiperpigmentação.
Lomustina
Semelhante a carmustina usada via oral, usadas em tumores
cerebrais (mastocitomas) neoplasias linforreticulares.
Citostal comp 10 e 40mg
Posologia 90 mg/m² VO a cada 3 semanas em cães. Em gatos
a dose é de 60mg/m² VO a cada 3 semanas.
Os principais efeitos adversos são leucopenia,
trombocitopenia, vômito e alopecia.
Antimetabólitos
Definidos
como substâncias que possuem semelhanças estruturais com aquelas necessárias
ao funcionamento fisiológico das células. Interferem na função do DNA e RNA,
incorporando-se a eles causando portanto alterações na transcrição e tradução.
Os anti-metabólitos comumente utilizados são os análogos ao acido fólico,
pirimidinas ou purinas.
Metotrexato
Esse quimioterápico atua na fase S do ciclo celular, ele
inibe a enzima diitrofolato redutase impedindo a formação do tetrahidrofolato
que é necessário para a síntese de vários aminoácidos.
O agente entra na célula através do transporte ativo
utilizado pelo folato reduzido. A eliminação desse composto ocorre via renal. É
filtrado pelos glomérulos e secretado ativamente pelos túbulos contorcidos
proximais.
Animais com disfunção renal devem ser avaliados e se não
houver possibilidade de substituição do fármaco a dose deve ser reduzida. A
excreção renal torna-se diminuída em casos de administração com outros
medicamentos como as cefalosporinas,
penicilinas e antiinflamatórios.
É utilizado em tumores ou metástases cerebrais por meio
de aplicação intratecais, é utilizado na terapêutica dos linfomas caninos e
felinos.
Os efeitos colaterais são mielossupressão e toxicidade gastrintestinais seguidos de alopecia
temporária, febre e lesões bucais, ainda causa, leucopenia, náuseas, vômitos,
anemia, lesões orais, necrose nos túbulos renais(altas doses).
Fluorouracila
É ativado intracelularmente para obter efeitos
citotóxicos. Incorporado ao RNA nuclear e citoplasmático e por fim ao DNA
resultando em alteração de síntese e funções. Pode ser utilizado por via tópica
intralesional e intravenosa.
Os efeitos tóxicos ocorrem principalmente na medula óssea
e TGI depende da via de administração. É neurotóxica em gatos devendo ser evitada.
Encontrada como Fluoruracil em frasco ampola de 250 e 500mg e 2,5g em creme Efurix.
Posologia
2,5 mg/m² três dias IV semanalmente (não usar em gatos) Esse medicamento provoca leucopenia leve, trombocitopenia e cães
ataxia cerebelar.
Citarabina
Como outros análogos de nucleosídeos, este composto entra
nas células usando receptores de nucleosideos e é metabolizado em um novo
composto que se incorpora ao DNA é um potente inibidor da DNA polimerase que
interfere no alongamento da cadeia de DNA.
Esse fármaco atinge especialmente a fase S da replicação
celular. Se administrado por via IM ou subcutânea atinge níveis terapêuticos no
líquor. Sua eliminação se dá via renal.
Nome comercial Aracytim
frasco ampola de 100 e 500mg e 1 e 2g indicados para neoplasias linfoides e mieloides (leucemias linfocíticas,
granulociticas agudas e linfomas)
Dose de 150mg/m² SC SID por dois dias gatos e BID por 4
dias em cães ou 600mg/m² em cães semanal.
Causa leucopenia,
trombocitopenia, anorexia, vômitos e diarreia.
Anti-microtúbulos
Utilizados como antineoplásicos por atuar na divisão
celular na metáfase interferindo na formação dos microtúbulos que formam os
fusos. Esse fármaco se liga a tubulina levando a sua cristalização e a
consequente dissolução do fuso mitótico sendo então agentes específicos da fase
mitótica do ciclo celular. Incluem 3 classes de antineoplasicos dos alcaloides
da vinca.
Vincristina,
vimblastina, vindestina, vinorelbina.
Os taxanos; docetaxel, paclitaxil e os derivados da
epipodofilotoxina; etoposide e tenoposide.
Vincristina
Agente mais utilizado em MV. Após a aplicação intravenosa,
esta se liga as plaquetas (o que impede sua entrada na BHC) é metabolizada
pelas enzimas do fígado citocromo P450 logo doenças hepáticas contraindicam o
seu uso. Este fármaco é excretado pelas vias Biliares.
A vincristina induz a mielotoxicidade não cumulativa com
nadir leucocitário entre 7 e 9 dias. Pode levar a alopecia a alterações
gastrintestinais causadas por disfunções autonômicas constipação intestinal e
dor abdominal e menos frequentemente diarreia náuseas e vômitos. Induz a
neurotoxicidade caracterizada por polineuropatia periférica. A trombocitopenia
não costuma ser problema no tratamento coma vincristina que este medicamento
atua sobre os megacariócitos aumentando a fragmentação citoplasmática e
elevando o número de plaquetas circulantes.
A vincristina está disposta em frasco ampola de 1 mg/1ml
a posologia 0,5 a 0,75 mg/m² semanalmente ou a cada 2 a 3 semanas de acordo com
os protocolos (cão e gato)
Efeitos adversos: Anorexia, constipação, diarreia,
neuropatia periférica.
Vimblastina
Semelhante a vincristina é metabolizada pelo fígado e
excretada pelas fezes, entretanto parece induzir neutropenia mais grave com
nadir leucocitário de 4 a 9 dias após o tratamento. Encontrado como Velbam frasco ampola de 10mg indicado
para linfomas e mastocitomas.
Posologia 2 mg/m² IV semanalmente ou a cada 2 semanas
(cães e gatos) Leucopenia de 5 a 10 dias, náuseas,
vômitos, trombocitopenia.
Paclitaxel
Além de evitar a formação dos microtubulos que constituem
os fusos mitóticos o texanos tem atividade antiangiogênica. Usados em
veterinária com pequeno sucesso no tratamento de sarcomas metastático e carcinomas mamários.
O nadir leucocitário ocorre de 3 a 5 dias. Em cão e gato
pode haver hipersensibilidade grave levando a quadro neurológico e
cardiovascular. Recomenda-se a aplicação previa de difenidramina e dexametasona 60 minutos antes.
Está disposto em ampolas de 30, 100 e 30 mg especifico
para a fase de mitose.
Posologia 165mg/m² IV lenta (solução salina a 0,9%
0,7mg/ml a cada 3 semanas) (cães)
5 mg/kg IV lenta a cada 3 semanas.
Pré-tratamento com dexametasona
e difenidramina.
É utilizado em sarcomas e carcinomas
Antibióticos
Os antibióticos utilizados como agentes antineoplasicos
são produtos da fermentação natural de varias espécies de streptomyces. Alguns
antibióticos sabidamente possuem atuação como citocidas (morte celular) ou
citostáticos (interferência no crescimento celular). Os mais utilizados em
Medicina veterinária são as antraciclinas
(Doxorrubicina, Daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, actinomicina
D, mitoxantrone e bleomicina.
Antraciclinas
Atuam independente da fase do ciclo celular, sendo os
mais utilizados antineoplasicos, sendo a
doxorrubicina a mais utilizada em veterinária. Essa molécula interfere na
transcrição e replicação do DNA e ainda produz radicais livres e capazes de
lesar a membrana celular e o DNA. 70 a 80% se ligam as PPT e entram nas células
por difusão facilitada atingindo as concentrações de 10 a 500 vezes superior às
concentrações extracelulares.
Sua excreção e basicamente via biliar, logo sua
metabolização é hepática sendo contraindicada em pacientes com disfunções nesse
órgão. Os efeitos colaterais são observados pela mielossupressão e da possibilidade de reação anafilática pela degranulação dos mastócitos. O efeito mais
conhecido é a cardiotoxicidade provocada
pela Doxorrubicina. Esse composto libera uma imensa quantidade de radicais livres
que atinge o coração, este possui grande quantidade de enzimas catalases, superoxido
redutase, glutaionaperoxidase ficando susceptível a sofrer necrose multifocal.
Esse fato leva a uma limitação da dose máxima a ser
administrada de 180 a 240 mg/m² para gatos e 270mg/m² para cães. Existem
diferenças estruturais nas diversas antraciclinas.
A daunorrubicina e
epirrubicina possui um grupo hidroxila no carbono 4. Esse pequeno detalhe
reduz os efeitos cardiotóxicos. A Idarrubicina perde um grupo metila do carbono
4 tornando-a mais lipofílica. Essas três antraciclinas, Daunorrubicina, Epirrubicina,
Idarrubicina embora menos cardiotóxicas podem promover nefrotoxicidade e
necrose se extravasar do leito vascular na hora da aplicação.
Actinomicina D ou Dactinomicina
Foi o primeiro isolado de antibiótico da espécie
estreptomyces. Esse agente atua fortemente formando complexos com o DNA intercalando
com as bases de citosinas e guaninas em sequancia de interferência na
transcrição do DNA. Age sobre as fases G1 e S do ciclo celular. É indicado para
linfomas carcinomas sarcomas
Encontrado como Cosmogem
em frasco ampolas de 0,5mg
Posologia de 0,5 a 0,8 mg/m² IV a cada 2 a 3 semanas,
seus efeitos adversos são leucopenia, vômitos e anorexia
Mitoxantrona
É uma antracidiona desenvolvida sinteticamente com o
objetivo de produzir um composto similar as antraciclinas, porém sem potencial
de cardiotoxicidade. Encontrado como
novantrone
Posologia de 5,5mg/m² para cães e 6,5 mg/m² para gatos a
cada 3 semanas causa leucopenia, vômito diarréria. É amplamente utilizado em
linfomas carcinomas sarcomas em substituição a doxorrubicina em casos de
cardiotoxicidade
Bleomicina
Liga-se ao DNA quebrando a fita desta molécula. Atua
principalmente na fase G2 e M do ciclo celular. Este pode ser usado em
aplicações intramuscular, subcutâneo intravenosa e intralesional. Sua eliminação
ocorre via reanal sendo necessários doses reduzidas em animais com problemas
renais.
Blenoxame Frasco ampola com 15 unidade Gatos 0,3 a 0,5 U/kg
semanalmente IM, SC IV 1 minuto
Cães 10 u/m² IV ou SC uma vez ao dia 3 a 4 dias e depois
semanalmente ate a dose máxima 125 a 200mg/m² nas duas espécies.
PROTOCOLOS DE TRATAMENTOS
A avaliação dos casos é indispensável para o sucesso do tratamento, neste tópico será proposto alguns protocolos comumente utilizados para tratamento de neoplasias, porém, não se pode esquecer das particularidades de cada paciente, e da disponibilidade dos fármacos para a terapia.
Leucemia linfóide aguda:
Vincristina 0,5 mg/m² intravenosa 1 vez por semana.
Prednisolona 10 mg/m² duas vezes ao dia.
É importante lembrar que cada um desses fármacos, espera-se obter efeitos colaterais, tais como: vincristina; promove neuropatia periférica, constipação, diarreia, vômito, alopecia, leucopenia e trombocitopenia. A prednisolona provoca uma mielossupressão, e principalmente pancreatite aguda, ocasionando vômitos e distúrbios eletrolíticos no animal. Desta forma, deve-se instituir uma terapêutica auxiliar, para tratar os efeitos colaterais. Alguns animais podem não apresentar esses efeitos, porém, o normal é que se obtenha essas complicações. Não se deve esquecer que a utilização de corticoide por um longo período de tempo, requer o desmame do mesmo ao final do tratamento, de forma gradativa até restabelecer a produção normal de corticoide pelas adrenais. O mesmo período de tratamento deve ser utilizado para o desmame.Leucemia linfóide Crônica
Vincristina, 0,5 mg/m²
Clorambucila 2 a 5 mg/m²
Prednisolona 10 mg/m²
Não há tempo determinado nesta terapêutica, pois como se trata de uma doença crônica, a avaliação do paciente deve ser periódica para verificar a possibilidade de suspensão ou não da terapia, ajuste das doses etc.
Efeitos Colaterais
Vincristina, anorexia, constipação, diarreia, neuropatia periférica
Prednisolona causa, pancreatite, diarreia e síndrome semelhante a de cushing
Linfomas
Vincristina 0,75 mg/m² 1 vez por semana 4 semanas, posteriormente 1 vez por semana acada 3 semanas;
Prednisolona 40 mg/m² uma vez ao dia reduzindo-se a cada semana.
ciclofosfamida 250 mg/m² VO ou IV acada 3 semanas
Efeitos Colaterais
Vincristina; anorexia, constipação, diarreia, neuropatia periférica;
Prednisona causa, pancreatite, diarreia e síndrome semelhante a de cushing;
Ciclofosfamida; leucopenia, trombocitopenia, esterilidade, náuseas, vômitos, cistite hemorrágica estéril, alopecia.
Mastocitomas
Deve ser baseada principalmente na excisão cirúrgica dependendo do grau da doença estiver em grau II ou disseminada pode instituir quimioterapia com prednisona 40mg/m² ou lomustina 90mg/m² a cada 3 semanas ou ainda ser utilizada a vimblastina 2,0mg/m²/ semana por quatro semanas e depois 2 semanas associada a prednisona 40mg/m² durante uma semana fazendo a sua redução a cada semana.
Efeitos Colaterais
Prednisona causa, pancreatite, diarreia e síndrome semelhante a de cushing
Lomustina; leucopenia, trombocitopenia, vômitos, alopecia
Vimblastina; leucopenia, trombocitopenia, vômito, náuseas
Mieloma Múltiplo
Prednisolona 10 mg/m²
Melfalana 1,5 mg/ m² VO a cada 3 dias
podem ser utilizadas a vincristina e doxorrubicina para esta terapia.
Efeitos Colaterais
Prednisolona causa, pancreatite, diarreia e síndrome semelhante a de cushing
Melfalana; Leucopenia, trombocitopenia, náuseas;
Doxorrubicina; leucopenia, trombocitopenia, vomito, anorexia, anafilaxia, toxicidade ao miocárdio;
Tumor Venéreo Transmissível - TVT
Vincristina 0,75 mg/m² IV semanalmente até 6 a 8 semanas
Doxorrubicina 30mg/m² nos casos resistentes a vincristina
Efeitos Colaterais
Vincristina; anorexia, constipação, diarreia, neuropatia periférica;
Doxorrubicina; Leucopenia, trombocitopenia, vômito, anorexia, anafilaxia toxicidade ao miocário.
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Referências:
SPINOSA, H, S; GÓRNIAK, S. L; BERNARDI, M, Farmacologia Aplicada a Medicina Veterinária, Guanabara Koogan, São Paulo 5ª ed, 824p.
